Trombocitą, vieną iš cirkuliuojančio kraujo ląstelių, ir jo pagrindinę funkciją - dalyvavimą kraujo krešulio (trombo) susidarymo procese, pirmą kartą aprašė Gulio Bizzozero prieš 130 metų,. Vėliau buvo pripažinta, kad trombocitą vadinti ląstele negalima, nes jis neturi branduolio, o yra nuo megakariocito citoplazmos su visomis jai būdingomis struktūromis atsidali-jęs fragmentas. Neaktyvus trombocitas yra plokščio disko formos, jo skersmuo neviršija 2-4 mkm, gyvenimo trukmė - 5-9 dienos. Aktyvacijos metu trombocitas greitai keičia savo formą į netaisyklingą su keletu pseudo-podijų, kuriomis prilimpa (adhezija) prie kito trombocito, sudarydamas įvairaus dydžio trombocitų agregatus (gniužulus), arba prie kitų cirkuliuojančių kraujo ląstelių, taip pat prie vidinio kraujagyslės sluoksnio - endotelio. Trombocitų adhezija ar agregacija yra jų fiziologinis atsakas į audinių pažeidimą. Cirkuliuojančius trombocitų agregatus kraujo srovė nuneša į įvairias kūno vietas, jie gali užkimšti kapiliarus ir sustabdyti kraujo tekėjimą į arteriolės ar kapiliaro maitinamą audinio dalį, sukelti jo žūtį (infarktą). Prisitvirtinę prie kraujagyslės sienelės trombocitų agregatai vis didėja, galiausiai gali užkimšti jos spindį ir sukelti tas pačias pasekmes. Kai agregatas su si da ro ant ate rosklerozinės plokštelės viršūnės, kraujagyslei susitraukus, jos spindis užsidaro ir dėl to gali žūti maitinamos zonos audiniai. Taigi, trombocitų agregatų atsiradimas yra reikšmingas ir pavojingas veiksnys, kuris būdingas daugeliui patologinių situacijų, kurios baigiasi tromboze. Svarbu ir tai, kad yra esminių skirtumų tarp veninio ir arterinio trombo makrostruktūros: veninio trombo 70 % masės sudaro fibrinas ir 30 % trombocitai (mėlynasis trombas), kraujo ląstelių, ir jo pagrindinę funkciją - dalyvavimą kraujo krešulio (trombo) susidarymo procese, pirmą kartą aprašė Gulio Bizzozero prieš 130 metų,. Vėliau buvo pripažinta, kad trombocitą vadinti ląstele negalima, nes jis neturi branduolio, o yra nuo megakariocito citoplazmos su visomis jai būdingomis struktūromis atsidali-jęs fragmentas. Neaktyvus trombocitas yra plokščio disko formos, jo skersmuo neviršija 2-4 mkm, gyvenimo trukmė - 5-9 dienos. Aktyvacijos metu trombocitas greitai keičia savo formą į netaisyklingą su keletu pseudo-podijų, kuriomis prilimpa (adhezija) prie kito trombocito, sudarydamas įvairaus dydžio trombocitų agregatus (gniužulus), arba prie kitų cirkuliuojančių kraujo ląstelių, taip pat prie vidinio kraujagyslės sluoksnio - endotelio. Trombocitų adhezija ar agregacija yra jų fiziologinis atsakas į audinių pažeidimą. Cirkuliuojančius trombocitų agregatus kraujo srovė nuneša į įvairias kūno vietas, jie gali užkimšti kapiliarus ir sustabdyti kraujo tekėjimą į arteriolės ar kapiliaro maitinamą audinio dalį, sukelti jo žūtį (infarktą). Prisitvirtinę prie kraujagyslės sienelės trombocitų agregatai vis didėja, galiausiai gali užkimšti jos spindį ir sukelti tas pačias pasekmes. Kai agregatas su si da ro ant ate rosklerozinės plokštelės viršūnės, kraujagyslei susitraukus, jos spindis užsidaro ir dėl to gali žūti maitinamos zonos audiniai. Taigi, trombocitų agregatų atsiradimas yra reikšmingas ir pavojingas veiksnys, kuris būdingas daugeliui patologinių situacijų, kurios baigiasi tromboze. Svarbu ir tai, kad yra esminių skirtumų tarp veninio ir arterinio trombo makrostruktūros: veninio trombo 70 % masės sudaro fibrinas ir 30 % trombocitai (mėlynasis trombas), o arterinio trombo - 70 % trombocitai ir tik 30 % fibrinas (baltasis trombas). Todėl trombocitų aktyvumo slopinimas tampa pagrindiniu terapiniu akcentu siekiant išvengti arterinio trombo susidarymo ar sumažinti tokios ligos eigos riziką.
Žmogaus krešėjimo sistemą, neliečiant antitrombozinės, kitaip tariant, antikoaguliantų sistemos, sudaro dvi grandys: plazmos hemostazė, kurioje dalyvauja plazmoje cirkuliuojantys neaktyvūs ar aktyvinti krešėjimo faktoriai, ir trombocitų hemostazė -trombocituose esančių veiksnių visuma. Atsiradus krešėjimą paleidžiančiam stimului (bet koks audinių pažeidimas - trauma, operacijos, infekcijos, antigeno ir antikūno reakcija ir kt.) pirmieji sureaguoja trombocitų receptoriai, trombocitas pakeičia savo formą, išleidžia pseudopodijas, prilimpa prie pažeistos vietos ir išskiria aktyvius krešėjimo veiksnius, kurie aktyvina plazmos faktorius ir paleidžia krešulio susidarymo mechanizmą. Tai pirminė hemostazė, arba greitoji pagalba pažeistai vietai. Jeigu šios pagalbos kraujavimui sustabdyti nepakanka, įsijungia antrinės hemostazės (plazmos hemostazės) aktyvacijos mechanizmas, dėl kurio susidaro stabilus kraujo krešulys, užkemšantis kraujagyslę, ir jeigu krešėjimo sistema funkcionuoja normaliai, sustabdo kraujavimą. Po 72 val., kai reparaciniai veiksniai visiškai atkuria kraujagyslės struktūrą, krešulio tirpinimo procesas (fibrinolizė) užbaigia kraujotakos atsinaujinimą.
Trombocitų aktyvacija atlieka pagrindinį vaidmenį kraujo krešėjimo procese. Tai fiziologinis procesas, kuris apsaugo nuo kraujo netekimo pažeidus endotelį. Vienodai svarbu, kad trombocitai taip pat atlieka pagrindinį vaidmenį formuojant patologinį krešulį kraujotakoje, sergant aterotrom-bozinėmis ligomis. Išopėjusios atero sklerozinės plokštelės plyšimas sukelia trombocitų adheziją ant įvairių subendotelio matrikso baltymų (von Willebrando faktorius - vWF) ir kolageno per glikoproteinų receptorius ant trombocitų paviršiaus (GPIba-GPIX-GPV receptoriai vWF faktoriui; GPVI-FcRy ir integrino a2Pi receptoriai kolagenui). Sukibę trombocitai išskiria tirpius agonistus (agregantus) ADP, tromboksaną A2 (TxA2) ir trom-biną. Pastarieji prisijungia prie skirtingų G-proteinų receptorių ant trombocito paviršiaus ir pradeda trombocito aktyvaciją ir agregaciją. Dėl to fibri-nogenas prisijungia prie aktyvinto trombocito integrinų GPIIb/IIIa receptoriaus ir sudaro trombocitų agregatą.
Antiagregantai - grupė skirtingų pagal cheminę sudėtį cheminių junginių ir vaistų, kurie visiškai ar tik iš dalies nuslopina trombocitų veiklą, tuo riboja jų tarpusavio sukibimą ir ankstyviausios, t. y. pradinės, krešėjimo fazės - pirminės hemostazės pradžią. Antiagregantai, nuslopinę savituosius receptorius ant trombocitų membranos paviršiaus, neleidžia trombocitams susijungti į agregatus ir užkimšti kraujagyslės spindį.
Antiagregantai, atsižvelgiant į slopinamus trombocito receptorius, skirstomi į šias pagrindines grupes:
1. Ciklooksigenazės receptorių inhibitoriai:
1a. Negrįžtamai slopina COX-1 receptorius - aspirinas (ac. acetylsa-licylicum), aloksiprinas (aluminium acetylsaliylate, lyman, oalaprin, palprin forte, rumatral, superpyrin).
1b. Grįžtamai slopina COX-1 receptorius - indobufenas (ibustrin), triflusalas (disgren, grendis, aflen, triflux).
2. P2Y12 ir iš dalies P2Y1 receptorių inhibitoriai:
2a. Negrįžtamai slopina receptorius - tienopiridinai: tiklopidinas (tiklidas), klopidogrelis (plaviksas, clopivas, clopilet, ceruvin, lupin, zillt, lavigard), prasugrelis (efientas, apagrelis),
2b. Grįžtamai slopina receptorius -ne tienopiridinai: kangreloras, tikagreloras (brilinta, brilique, pos-sia), elinogrelis.
3. Glikoproteinų GPIIb/IIIa receptorių inhibitoriai:
abciksimabas (ReoPro), eptifibati-das (integrilinas), tirofibanas (ag-rastatas), lamifibanas, ksemilofi-banas (xemilofiban, fiban), orbofi-banas, lotrafibanas, gantofibanas, roksifibanas (roxifiban).
4. Tromboksano A2 (TP) ir trom-boksano A2 sintazės receptorių inhibi-to riai:
terbogrelis (terbuficin, terbutaline, terbutanol), pikotamidas (placti-dil), terutrobanas.
5. Serotonino receptorių inhibitoriai:
ketanserinas (perketal, serefrex, sufrexal, taseron).
6. Fosfodiesterazės receptorių inhibi to riai:
cilostazolis (pletal, ekistol), dipiri-damolis (persantin, kurantil).
7. Prostaglandinų endoperoksidų (TP) ir tromboksano A2 receptorių inhibitoriai (TxA2/PGH2):
slopina tromboksano ir prostaglandinų H2 endoperoksidų receptorius: ifetrobanas, sulotrobanas, terutrobanas.
8. Trombino receptorių inhibitoriai:
vorapaksaras (vorapaxar), atopak-
saras (atopaxar).
9. Naujausi P-selektino, glikopro-teinų GPVI ir GPIb, vWF, fibrinogeno receptorių inhibitoriai: anfibatide, caplacizumab, ARC-1779, revacept ir kt.
Pirmame paveiksle parodyti išvardintų svarbiausių antiagregantų veikimo keliai.
Skiriant antiagregantą konkrečiam pacientui, rekomenduojama laikytis individualizuoto požiūrio į siekiamą terapinį poveikį. Todėl būtina įvertinti:
• klinikinę situaciją,
• antiagreganto veikimo mecha-niz mą,
• gretutines ligas ir pagrindinės ligos komplikacijas,
• galimą sąveiką su vartojamais vaistais,
• galimą sąveiką su maisto produktais, gėrimais ir kt.,
• tinkamą dozę ir jos veiksmingumo kontrolės galimybes,
• esant reikalui - antiagreganto nutraukimo schemą ir apsaugą nuo trombembolinių komplikacijų nutraukimo laikotarpiu ir gydant ki tais an ti trom bo zi niais vaistais,
• sugrįžimo į ankstesnę gydymo schemą tikslingumą ir galimybes.
Iš paminėtų būtinai vertinamų aplinkybių aptarsime keletą svarbiausių.
